Syndrome myélodysplasique

 

Syndromes myélodysplasiques en 2009

Mise au point sur un groupe d’affections

 

 

Introduction

Hétérogénéité clinique et biologique, hématopoïèse inefficace et risques accrus d’évolution en leucémie aiguë caractérisent toujours les syndromes myélodysplasiques. La pathogénie de ces affections est complexe incluant des anomalies génétiques, épigénétiques et immunologiques. La maladie reste cependant cliniquement définie au plan morphologique. Ce focus reprend les données récentes concernant la prise en charge des SMD incluant les publications importantes et récentes dans le domaine, l’avis des experts et enfin une synthèse du dixième symposium international sur les SMD (Patras, 6-9 mai 2009) (Leuk Res 2009).

Les SMD font partie des hémopathies malignes ayant le plus bénéficié des progrès thérapeutique ces dernières années. Le Tableau 1 résume les grandes avancées thérapeutiques dans le domaine. L’allogreffe reste la seule possibilité curative chez ces patients (Jadersten, J Intern Med 2009). L’utilisation du sang de cordon (Ooi, Blood 2003) et les conditionnements atténués (Ingram, Semin Hematol 2007) ont permis d’élargir considérablement l’indication de ce traitement. Les agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) entrainent jusqu’à 70% de réponse sur l’anémie des SMD et surtout augmentent significativement la survie des patients traités (Jadersten, J Intern Med 2009). Les inhibiteurs des ADN méthyltransférase (Silverman, Nat Clin Pract Oncol 2005) et parmi eux l’azacitidine constituent la première stratégie ayant amélioré significativement la survie des SMD de hauts risques avec un gain de 9 mois en terme de médiane de survie (Fenaux, Lancet Oncol 2009). Non encore approuvé par les instances européennes, le lénalidomide permet d’obtenir une indépendance transfusionnelle et une proportion importante de rémissions complètes dans les SMD avec del5q (List, N Engl J Med 2006). Cette molécule est par ailleurs efficace dans une proportion significative de SMD sans del5q (Raza, Blood 2008). Les transfusions de concentrés érythrocytaires restent indiquées chez de nombreux patients mais la disponibilité de chélateurs du fer par voie orale a significativement amélioré la prise en charge préventive et curative de l’hémochromatose transfusionnelle, une chélation efficace permettant d’obtenir un gain en termes de survie (Messa, Acta Haematol 2008).

Tableau 1 : Avancées thérapeutiques récentes dans les Syndromes myélodysplasiques

Traitement

Bénéfice

Agents stimulant l’érythropoïèse :

améliorent la survie et la qualité de vie

Allogreffe avec conditionnement atténué et/ou sang de cordon 

guérison potentielle de patients plus

nombreux et plus âgés

Inhibiteur des ADN methyl transférase (azacitidine, décitabine)

premier agent (AzaC) augmentant

 la survie en dehors de la greffe

Lénalidomide 

– rémission des del5q
– efficace dans certaines autres formes de SMD

Déférasirox :

– prévention et traitement de l’hémochromatose transfusionnelle
– gain en survie avec chélation efficace
– meilleure observance du traitement

Epidémiologie, diagnostic, classification

L’incidence des SMD est de 4 à 5 cas pour cent mille habitants par an. Elle augmente significativement avec l’âge de telle sorte qu’après 80 ans, les SMD sont une des hémopathies malignes les plus fréquentes. Les facteurs de risque comporte le tabagisme, l’exposition aux solvants organiques, les radiations ionisantes, le sexe masculin. Les chimiothérapies à base d’agents alkylants ou d’inhibiteurs de topoisomérase sont, avec la radiothérapie une cause fréquente de SMD secondaires.                                                                                   

L’anémie, en tout premier lieu, mais aussi les autres cytopénies sont les premières circonstances de découverte des SMD. La moelle est habituellement hypercellulaire ou normocellulaire bien qu’une faible proportion de patients présente une moelle pauvre. La mise en évidence de signe de dysplasie au niveau d’une ou plusieurs lignées permet de confirmer un diagnostic parfois difficile.                                                                                                    La classification actuellement retenue est celle établie par l’OMS en 2001 et représentée dans le Tableau 2 (Vardiman, Blood 2002). En septembre 2008, une mise à jour de cette classification permettait de réduire la proportion de patients inclassables dans la formulation de 2001 (Vardiman, Blood 2009). Elle comporte 3 catégories de cytopénies réfractaires avec dysplasie d’une seule lignée : anémie réfractaire, neutropénie réfractaire et thrombopénie réfractaire. N’étant pas encore entrée dans la pratique courante, nous ne la détaillerons pas plus ici.                                                                                                                                   

Avec l’hémogramme et le myélogramme (avec coloration de Perls) le caryotype complète le bilan diagnostique et pronostique des SMD. La moitié des formes de novo ont une anomalie cytogénétique qui peut parfois aider au diagnostic ; elle est indispensable pour évaluer la gravité de l’affection de même que pour poser certaines indications thérapeutiques comme celle du Lénalidomide chez les patients ayant une anomalie du bras long du chromosome 5 (del5q).

Tableau 2 : Classification OMS des syndromes myélodysplasiques

 

Sang

Moelle osseuse

Anémie Réfractaire (AR)

<1 % blastes

– dysérythropoïèse isolée
– < 5 % blastes

Anémie Réfractaire avec Sidéroblastes en couronne (ARS)
– ARS avec dysérythropoïèse isolée
– ARS avec dysplasie multi-lignée



< 1 % blastes

– < 5 % blastes
– > 15 % sidéroblastes en couronne

Cytopénie Réfractaire avec Dysplasie Multi-lignée (CRMD)

< 1 % blastes

< 5 % blastes

Anémie Réfractaire avec Excès de Blastes (AREB I)

< 5 % blastes

5 – 9 % blastes

Anémie Réfractaire avec Excès de Blastes (AREB II)

5 -19 % blastes

10 – 19 % blastes

Syndrome 5 q -

– anémie
– < 5% blastes
– plaquettes normales

ou augmentées

– mégacaryocytes au noyau unilobulé
– blastes < 5%
– del5q

SMD non classable

– cytopénie(s)
– blastes<5%

5% blastes

 

 

Classifications pronostiques

Le système pronostique international (IPSS) reste le plus utilisé (Greenberg, Blood 1997). Il est résumé dans le Tableau 3 et permet de définir 4 catégories pronostiques ayant des survies et des potentialités de transformation leucémique significativement différentes. L’étude plus récente de larges séries de patients a permis de mettre à jour de nouvelles anomalies cytogénétiques ayant un impact pronostic significatif. Ainsi certaines anomalies confèrent un pronostic favorable (12p-, +21, 11q-) (Leuk Res 2009). La monosomie 7 et les caryotypes complexes associant 3 anomalies restent de mauvais pronostic alors que les formes cytogénétiques les plus graves correspondent aux caryotypes complexes comportant plus de 3 anomalies. Il est vraisemblable que ces données seront incluses prochainement dans un nouveau système pronostique.

 

Tableau 3 : Score pronostic international (IPSS).

     * Calcul du score

 

0

0.5

1

1.5

2

Blastes médullaires

<5%

5-10

 

11-20

21-30

Caryotype

Favorable

intermédiaire

défavorable

 

 

Cytopénie (nombre)

0-1

2-3

 

 

 

    * Groupes de risque

Score 0

Faible risque

Score 0.5-1

Intermédiaire 1

Score 1.5-2

Intermédiaire 2

Score >2

Haut risque

     * Définition

Cytopénies                                                                        PNN<1.5.109/l                                                           Hb<100g/l                                                        Plaquettes <100. 109/l

Caryotype                                                          

Favorable : normal, -Y, Del5q-, Del20q-          Défavorable : complexe (>2anomalies), chromosome7        Intermédiaire : autre

 

 

L’IPSS identifiait en 1997 l’anémie au moment du diagnostic comme étant associé à une survie brève (Greenberg, Blood 1997). Plus récemment Malcovati et al ont exploré l’impact pronostique des besoins transfusionnels (Malcovati, J Clin Oncol 2007) et, plus récemment de la présence d’une myélofibrose (Della Porta, J Clin Oncol 2009). Ces données ont permis une nouvelle classification pronostique, le WPSS qui distingue 5 catégories de malades aux évolutions significativement différentes (Tableaux 4 et 5). L’intérêt de cette classification est qu’elle est d’une part plus discriminante que l’IPSS et d’autre part applicable à tout moment de l’évolution de la maladie.

 

 

 

Tableau 4 : Calcul du score WPSS

Score->

0

1

2

3

Catégories OMS

AR, ARSI, del5q

CRDM

AREB-1

AREB-2

Caryotype*

bon

intermédiaire

défavorable

 

Besoins transfusionnels

absents

présents

 

 

Myélofibrose

la présence d’une myélofibrose de grade 2 à 3 augmente d’un stade le risque défini par les trois autres paramètres

    * distribution identique à celle de l’IPSS

Tableau 5 : Score WPSS

Risque

Score

Survie Médiane

Risque leucémique

Très faible

0

> 10 ans

< 10% à 15 ans

Faible

1

> 5 ans

10-20% à 5 ans

Intermédiaire

2 (ou 1 avec fibrose)

~4 ans

30-40% à 5 ans

Elevé

3-4 (ou 2 avec fibrose)

~2 ans

30% à 3 ans

Très élevé

5-6 (ou 4 avec fibrose)

~1 an

> 50% à 1 an

 

 

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